ΠΡΟΣΤΑΤΕΥΣΤΕ ΤΟΥΣ ΑΝΔΡΕΣ ΣΑΣ ΑΠΟ ΤΟ ΜΕΛΑΝΩΜΑ

Μελάνωμα: ελπίδες με νέες εξατομικευμένες θεραπείες
Με σταθερά βήματα οι επιστήμονες ανακαλύπτουν τα τρωτά σημεία της νόσου και αναπτύσσουν φάρμακα κομμένα και ραμμένα στις ανάγκες του κάθε ασθενούς
ΙΩΑΝΝΑ Α. ΣΟΥΦΛΕΡΗ (Το Βήμα, 11/7/2010)
«Μεταμορφώνοντας τη θεραπεία μέσω της προσωποποι- ημένης ιατρικής». Αυτός ήταν ο τίτλος του 6ου συνεδρίου της Ευρωπαϊκής Εταιρείας Δερματολογικής Ογκολογίας (Εuropean Αssociation of Dermatologic Οncology- ΕΑDΟ) που πραγματοποιήθηκε την περασμένη εβδομάδα στη Βουλιαγμένη. Δικαιώνεται άραγε αυτός ο τίτλος; Φαίνεται πως ναι: καθώς η γενετική αλλά και η ανοσολογική ταυτότητα των μελανωμάτων αποκαλύπτεται, οι νέες θεραπείες γίνονται όλο και περισσότερο στοχευμένες. Παράλληλα οι συνδυασμένες επιδημιολογικές και γενετικές μελέτες αποκαλύπτουν ποιοι από μας διατρέχουν τον μεγαλύτερο κίνδυνο να εμφανίσουν μελάνωμα, πράγμα που οδηγεί σε εξατομίκευση της πρόληψης. Με τη βοήθεια του προέδρου του συνεδρίου αναπληρωτή καθηγητή κ. Αλέξανδρου Στρατηγού σταχυολογήσαμε για τους αναγνώστες του «ΒΗΜΑScience» ορισμένες από τις πιο ενδιαφέρουσες ανακοινώσεις του.
Το μελάνωμα είναι μια επιθετική μορφή καρκίνου του δέρματος. Οφείλει το όνομά του στα μελανοκύτταρα (τα εξειδικευμένα στην παραγωγή μελανίνης κύτταρα του δέρματος) καθώς προκύπτει από την κακοήθη εξαλλαγή τους. Αποτελεί μια σύνθετη νόσο με ετερογενείς παθογενετικούς μηχανισμούς οι οποίοι χαρακτηρίζονται από την αλληλεπίδραση γενετικών και περιβαλλοντικών παραγόντων. Με άλλα λόγια, για να δημιουργηθεί ένα μελάνωμα θα πρέπει να υπάρχει ένα γενετικό υπόβαθρο που προδιαθέτει για τη νόσο επάνω στο οποίο να δράσουν περιβαλλοντικοί παράγοντες, με σημαντικότερο από αυτούς την έκθεση στην ηλιακή ακτινοβολία χωρίς τη λήψη προστατευτικών μέτρων.
Ολες οι επιδημιολογικές μελέτες έχουν καταδείξει ότι η συχνότητα εμφάνισης του μελανώματος βαίνει συνεχώς αυξανόμενη, ιδιαίτερα σε χώρες του Βορρά, όπου η πλειονότητα του πληθυσμού έχει ανοιχτόχρωμο δέρμα. Στη χώρα μας υπολογίζεται ότι η επίπτωση της νόσου για κάθε έτος είναι της τάξεως των 4-5 περιστατικών ανά 100.000 άτομα. (Πρέπει πάντως να ληφθεί υπόψη το γεγονός ότι τα επιδημιολογικά στοιχεία από την Ελλάδα είναι περιορισμένα και προέρχονται από αρχεία καταγραφής νοσοκομειακών κέντρων, πράγμα που σημαίνει ότι μπορεί και να μην αποτυπώνεται έγκυρα η εικόνα της νόσου στον γενικό πληθυσμό.)

Προστατεύστε τους άνδρες σας
Ανεξαρτήτως πάντως γεωγραφικής κατανομής των κρουσμάτων, τα επιδημιολογικά δεδομένα που παρουσιάστηκαν στο συνέδριο κατέδειξαν έναν «αδύναμο κρίκο» μεταξύ των ασθενών: πρόκειται για τους άνδρες ηλικίας άνω των 60 ετών, οι οποίοι όταν πάθουν μελάνωμα εμφανίζουν αυξημένη θνησιμότητα. «Ο λόγος που αυτή η ηλικιακή ομάδα πλήττεται περισσότερο δεν είναι γνωστός αλλά ενδεχομένως έχει να κάνει με μικρότερη ευαισθητοποίηση στα αναγνωρίσιμα χαρακτηριστικά της νόσου και σε μια ενδεχομένως επιθετικότερη βιολογική συμπεριφορά των όγκων στις ηλικίες αυτές λόγω έκπτωσης του ανοσολογικού συστήματος» μας είπε ο κ. Στρατηγός και προσέθεσε: «Μια άλλη πιθανή αιτία της αυξημένης θνησιμότητας των ανδρών ηλικίας άνω των 60 ετών είναι ότι τα μελανώματα στους ανθρώπους αυτούς έχουν διαφορετική μορφολογία:εμφανίζονται ως ταχέως αναπτυσσόμενα σκουρόχρωμα ή κόκκινα οζίδια που ενίοτε είναι εξελκωμένα ή αιμορραγούν. Δεν είναι, δηλαδή, ένας σπίλος που αλλάζει χρώμα, σχήμα ή μορφολογία που θα υποψιάσει κάποιον για μελάνωμα και θα τον οδηγήσει εγκαίρως στον γιατρό του».
Η δυσανάλογη επιβάρυνση των ανδρών άνω των 60 ετών από τη θνησιμότητα της νόσου κατέστησε σαφή την ανάγκη ύπαρξης προληπτικών παρεμβάσεων για καλύτερη ενημέρωση της πληθυσμιακής αυτής ομάδας. Το ζητούμενο είναι να προσέρχονται οι άνδρες άνω των 60 για περιοδικές εξετάσεις δέρματος από δερματολόγους, καθώς και από άλλες ειδικότητες (παθολόγους, οικογενειακούς γιατρούς), και να προχωρούν συχνά σε αυτοεξέταση του δέρματός τους. Η συμβουλή των ειδικών για την περίπτωση των ανδρών άνω των 60 δεν αφορά μόνο τους ίδιους αλλά και τους νεότερης ηλικίας οικείους τους (που συνήθως είναι περισσότερο ενημερωμένοι για το μελάνωμα) και συνοψίζεται στην προτροπή να βοηθούν στην εξέταση των άνω των 60 αγαπημένων τους στο σπίτι αλλά και να τους οδηγούν στο ιατρείο για συχνές προληπτικές εξετάσεις.

Νέα όπλα εναντίον του μελανώματος
Το μελάνωμα και ο καρκίνος των νεφρών αποτελούν τους πλέον ανοσογενείς όγκους, δηλαδή τους όγκους εκείνους που διεγείρουν το ανοσοποιητικό σύστημα. Κάποιες φορές η διέγερση είναι τέτοια που έχει παρατηρηθεί υποστροφή του μελανώματος χωρίς θεραπεία μόνο από τη σφοδρότητα της επίθεσης του ανοσοποιητικού συστήματος του ασθενούς στον όγκο. Καθώς όμως αυτά τα ευτυχή φαινόμενα είναι σπάνια, οι ερευνητές αναζητούν συνεχώς μόρια που θα μπορούσαν να ενισχύσουν την προσπάθεια του ανοσοποιητικού συστήματος των ασθενών ενάντια στο μελάνωμα. Ενα τέτοιο μόριο φαίνεται ότι είναι το ipilimumab, ένα μονοκλωνικό αντίσωμα. Πολλά μελανώματα φέρουν στην επιφάνεια των κυττάρων τους το αντιγόνο CΤLΑ-4, το οποίο καταστέλλει την ενεργοποίηση των Τλεμφοκυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος. Το μονοκλωνικό αντίσωμα ipilimumab προσδένεται στο CΤLΑ-4 και έτσι τα Τ-λεμφοκύτταρα παραμένουν ελεύθερα να ενεργήσουν εναντίον των νεοπλασματικών κυττάρων. Σύμφωνα με τα αποτελέσματα μιας πολυκεντρικής τυχαιοποιημένης συγκριτικής μελέτης φάσης ΙΙΙ (τα οποία ανακοινώθηκαν αρχικώς στο Αμερικανικό Συνέδριο Κλινικής Ογκολογίας και παρουσιάστηκαν και στο συνέδριο της Βουλιαγμένης), η χορήγηση ipilimumab βρέθηκε να αυξάνει την επιβίωση των ασθενών.
Ειδικότερα το ipilimumab χορηγήθηκε σε 676 ασθενείς με ανεγχείρητο προχωρημένο μελάνωμα (σταδίου ΙΙΙ/ΙV) και διαπιστώθηκε ότι σχεδόν διπλασίασε τον αριθμό των ασθενών που επιβιώνουν έπειτα από 24 μήνες σε σχέση με την κλασική θεραπεία (22% έναντι 13%). Ο μέσος όρος της συνολικής επιβίωσης αυξήθηκε στην ομάδα του ipilimumab σε 10 μήνες από 6,4 μήνες των ασθενών στην ομάδα ελέγχου.
Μπορεί σε εμάς αυτό να ακούγεται μικρό όφελος, αλλά αν λάβει κανείς υπόψη ότι επρόκειτο για ασθενείς με προχωρημένο μελάνωμα, τα αποτελέσματα εκτιμώνται από τους ειδικούς ως εντυπωσιακά. Συγκρατημένα αισιόδοξος πάντως εμφανίστηκε ο κ. Στρατηγός σχετικά με το συγκεκριμένο μόριο, το οποίο μπορεί να έχει σοβαρές παρενέργειες. «Το θετικό είναι ότι για πρώτη φοράυπάρχει μια θεραπεία που προσφέρει παράταση της επιβίωσης,η οποία σε μια υποομάδα ασθενών φαίνεται να είναι μακροχρόνια. Διαπιστώθηκε όμως ότι η χορήγηση του ipilimumab μπορεί να προκαλέσει μια υπερδιέγερση του ανοσοποιητικού συστήματος με την εμφάνιση μέτριων ως σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών αυτοάνοσης αιτιολογίας σε ποσοστό 10%-15% των ασθενών.Οι αντιδράσεις αυτές εντοπίζονται κυρίως στο δέρμα και στο γαστρεντερικό σύστημα και είναι αρκετά διαφορετικές από αυτές που αντιμετωπίζαμε με την κλασική χημειοθεραπεία. Επίσης δεν υπάρχει ακόμη τεστ που να δείχνει στους γιατρούς ποιοι ασθενείς θα ανταποκριθούν στη θεραπεία με το φάρμακο αυτό». Αν και το ipilimumab δεν έχει ακόμη εγκριθεί από τον Οργανισμό Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ (Food and Drug Αdministration- FDΑ), μετά τα αποτελέσματα της παραπάνω μελέτης η έγκρισή του είναι θέμα χρόνου.
Το ipilimumab δεν είναι το μόνο φάρμακο που δρα στο ανοσοποιητικό των ασθενών και αναμένει έγκριση. Συνοψίζοντας τα δεδομένα του πρόσφατου συνεδρίου ο κ. Στρατηγός μάς είπε: «Προκειμένου να διεγερθεί το ανοσοποιητικό σύστημα χρησιμοποιείται ήδη η ιντερφερόνη. Μια νεότερη παραλλαγή της ιντερφερόνης,η πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη, η οποία πλεονεκτεί ως προς τη δοσολογία και τις ανεπιθύμητες ενέργειες,βρίσκεται ένα βήμα πριν από την έγκρισή της από τον FDΑ.Επίσης σε στάδιο προχωρημένης κλινικής έρευνας βρίσκεται το “εμβόλιο” ΜΑGΕ-Α3,το οποίο στοχεύει στη διέγερση του ανοσοποιητικού συστήματος μέσω της παραγωγής κυτταροτοξικών Τ-λεμφοκυττάρων έναντι ειδικών αντιγόνων του όγκου. Τα αποτελέσματα αυτής της μελέτης αναμένονται σύντομα.Τέλος,αντι-αγγειογενετικοί παράγοντες επίσης έχουν χορηγηθεί σε ασθενείς με μεταστατική νόσο,όπως το Βevacizumab,ένα αντίσωμα που στοχεύει τον αγγειογενετικό παράγοντα VΕGF (Vascular Εndothelial Growth Factor). Αυτό έχει εφαρμοστεί σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία για τον καρκίνο του εντέρου, του μαστού και του πνεύμονος. Μελέτες φάσης ΙΙ της θεραπείας του μεταστατικού μελανώματος με Βevacizumab σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία είχαν ενθαρρυντικά αποτελέσματα με ανταπόκριση στο 17% των ασθενών που έλαβαν τη συνδυαστική θεραπεία».


Στοχευμένες θεραπείες
Οι πρόοδοι της γονιδιωματικής δεν θα μπορούσαν να αφήσουν ανεπηρέαστη την έρευνα για το μελάνωμα. Ετσι κατά τα τελευταία χρόνια αφενός έχουν εντοπιστεί γονίδια τα οποία σχετίζονται με την εμφάνιση της νόσου, αφετέρου έχει γίνει δυνατή η αποτύπωση του γενετικού προφίλ των μελανωμάτων.
Ο εντοπισμός των γονιδίων που προδιαθέτουν για τη νόσο δίνει στους γιατρούς τη δυνατότητα να σχεδιάσουν εξατομικευμένες προληπτικές δράσεις για τους φέροντες συγκεκριμένες μεταλλάξεις, όπως π.χ. αυτές του γονιδίου CDΚΝ2Α που σχετίζονται με την εκδήλωση μελανώματος στο 20%-40% των οικογενών περιπτώσεων και στο 15% των περιπτώσεων με πολλαπλά πρωτοπαθή μελανώματα. Μεγάλης σημασίας για την εκδήλωση του μελανώματος φαίνεται να είναι το γονίδιο του υποδοχέα-1 της μελανοκορτίνης (melanocortin-1 receptor, ΜC1R) που ρυθμίζει την παραγωγή της ευμελανίνης στα μελανοκύτταρα. «Πολυμορφισμοί του γονιδίου αυτού (μικρές αλλαγές στην αλληλουχία του DΝΑ)έχουν συσχετιστεί με την εμφάνιση κόκκινων τριχών (80%),με ανοιχτόχρωμο δέρμα,δυσκολία στο ηλιακό “μαύρισμα”και παρουσία εφηλίδων στο δέρμα.Οι ίδιοι αυτοί πολυμορφισμοί αποτελούν προδιαθεσικό παράγοντα για την ανάπτυξη μελανώματος και καρκίνου δέρματος,όπως έχει συστηματικά τεκμηριωθεί σε διαφορετικούς πληθυσμούς,συμπεριλαμβανομένου του ελληνικού πληθυσμού» σημείωσε ο κ. Στρατηγός.
Με μεγάλο ενδιαφέρον αναμένονται οι κλινικές δοκιμές φαρμάκων που σχεδιάστηκαν με βάση τα γενετικά χαρακτηριστικά των μελανωμάτων καθώς οι επιστήμονες ελπίζουν μέσα από τη στοχευμένη αυτή επίθεση να αναχαιτίσουν τη μεταστατική νόσο. Σύμφωνα με τον κ. Στρατηγό, «για το αρχόμενο μελάνωμα η θεραπεία εκλογής παραμένει η χειρουργική αφαίρεση, ωστόσο για το μελάνωμα προχωρημένου σταδίου ή/και το μεταστατικό μελάνωμα υπάρχει έντονη ανάγκη για αποτελεσματική θεραπευτική αντιμετώπιση.Πρόσφατα βρέθηκε ότι το μελάνωμα διακρίνεται σε διάφορους υποτύπους που χαρακτηρίζονται από διαφορετικές γονιδιακές βλάβες (μεταλλάξεις). Ετσιη πλειονότητα των μελανωμάτων που σχετίζονται με διαλείπουσα έκθεση στην υπεριώδη ακτινοβολία χαρακτηρίζεται από μεταλλάξεις του ογκογονιδίου ΒRΑF (στο 60% των περιπτώσεων μελανώματος), ενώ το μελάνωμα των άκρων και των βλεννογόνων χαρακτηρίζεται από μεταλλάξεις του γονιδίου c-ΚΙΤ σε ποσοστό 15%. Ενας ειδικός αναστολέας του μεταλλαγμένου γονιδίου ΒRΑFμε το κωδικό όνομα ΡLΧ 4032, ο οποίος στοχεύει τη μετάλλαξη V 600 Ε, βρίσκεται σε κλινική μελέτη φάσης Ι/ΙΙ. Τα αρχικά αποτελέσματα σε ασθενείς με μεταστατικό μελάνωμα και διαπιστωμένες μεταλλάξεις ΒRΑF ήταν εντυπωσιακάδείχνοντας μερική ή πλήρη συρρίκνωση των μεταστάσεων στο 70% των ασθενών».
Η αρχική ευφορία των ερευνητών με το παραπάνω αποτέλεσμα δεν διήρκεσε πολύ καθώς στην πλειονότητα των ασθενών ο όγκος υποτροπίασε. «Το γεγονός αυτό δείχνει ότι η στόχευση ενός μόνο μοριακού παράγοντα δεν είναι αρκετή και ότι ενδεχομένως χρειάζεται ένας συνδυασμός παραγόντων που να ενεργούν σε διαφορετικά γονίδια της παθογενετικής οδού του μελανώματος για τον αποτελεσματικότερο έλεγχο της νόσου» λέει ο κ. Στρατηγός. Αξίζει πάντως να σημειωθεί ότι φάρμακα τα οποία πρωτοχρησιμοποιήθηκαν για άλλους τύπους όγκων τώρα δοκιμάζονται και σε μελανώματα με συγκεκριμένο γενετικό προφίλ. «Τα μελανώματα που διαθέτουν c-ΚΙΤ μεταλλάξειςέχουν πάνω από 50% πιθανότητα ανταπόκρισης στη θεραπεία με αναστολείς του c-ΚΙΤ, όπως το imatinib mesylate, φάρμακο γνωστό από τη χρήση του στη χρονία μυελογενή λευχαιμία. Περισσότερες μελέτες απαιτούνται ώστε να επιβεβαιωθεί η αποτελεσματικότητα των νέων αυτών θεραπειών για το μεταστατικό μελάνωμαμε στόχο να ενσωματωθούν στην κλινική μας πρακτική» μας είπε ο έλληνας γιατρός.

Πρόοδοι και για άλλους καρκίνους
Μπορεί το μελάνωμα να είναι ο πιο επιθετικός καρκίνος του δέρματος αλλά δεν είναι ο μόνος. Νέες στοχευμένες θεραπείες για τους υπόλοιπους δερματικούς καρκίνους είναι επίσης καθ΄ οδόν. «Η πιο συχνή μορφή καρκίνου στον άνθρωποείναι το βασικοκυτταρικό καρκίνωμα του δέρματος, το οποίο αντιμετωπίζεται στην πλειονότητα των περιπτώσεων με μια απλή χειρουργική αφαίρεση ή και λιγότερο επεμβατικές μεθόδους (κρυοθεραπεία,καυτηριασμός,τοπική αγωγή)» λέει ο κ. Στρατηγός και προσθέτει: «Σε ορισμένους ασθενείς όμως η νόσος μπορεί να προχωρήσει διηθώντας τοπικά τους ιστούς,με συχνές υποτροπές και,σε σπάνιες περιπτώσεις, κάνοντας μεταστάσεις σε απομακρυσμένα όργανα. Ως πρόσφατα δεν υπήρχε κάποια αποτελεσματική θεραπεία για τις προχωρημένες αυτές μορφές. Η διαλεύκανση των μοριακών μηχανισμών του βασικοκυτταρικού καρκινώματος δημιούργησε τις προϋποθέσεις για την ανάπτυξη στοχευμένων θεραπειών και για αυτές. Ενας αναστολέας της παθογενετικής οδούμε το κωδικό όνομα GDC-0449 χορηγήθηκε σε άτομα με προχωρημένο βασικοκυτταρικό καρκίνωμα στο πλαίσιο μελέτης φάσης Ι και έδειξε αποτελεσματικότητα σε πάνω από 50% των ασθενών με κλινική συρρίκνωση των όγκων και σχετικά ήπιες παρενέργειες. Παρόμοια “στοχευμένα” φάρμακα εφαρμόζονται σε πειραματικό στάδιο και σε άλλες μορφές καρκίνου δέρματος όπως στο ακανθοκυτταρικό καρκίνωμα (αναστολείς του υποδοχέα ΕGFR), στο επηρμένο δερματοϊνοσάρκωμα (imatinib) και στο δερματικό λέμφωμα (rituximab)».

Η ΤΑΥΤΟΤΗΤΑ ΤΟΥ ΜΕΛΑΝΩΜΑΤΟΣ
* Αποτελεί σήμερα το 3% του συνόλου των καρκίνων με 130.000 νέα κρούσματα ετησίως σε όλον τον κόσμο.
* Η συχνότητα εμφάνισης αυξάνεται,γεγονός που σχετίζεται κυρίως με τις αλλαγές της συμπεριφοράς μας απέναντι στον ήλιο: διακοπές σε ηλιόλουστα μέρη,ψυχαγωγικές δραστηριότητες στην ύπαιθρο,ηλιοθεραπεία,«μαυρισμένο» δέρμα και άλλες τέτοιες συνήθειες.
* Στην Ελλάδα η συχνότητα της νόσου βαίνει αυξανόμενη και υπολογίζεται ότι κάθε χρόνο 4-5 άτομα ανά 100.000 κατοίκους εμφανίζουν μελάνωμα.
* Συνήθως εμφανίζεται με μια αλλαγή στο μέγεθος,στη μορφή,στο χρώμα ή στην αίσθηση ενός ήδη υπάρχοντος σπίλου («ελιάς»).Μπορεί επίσης να παρουσιαστεί ως νέος σπίλος,ο οποίος είναι μαύρος,σκουρόχρωμος και έχει γενικότερα «ανώμαλη όψη» με αυξητική τάση.Αλλα συνήθη συμπτώματα του πρώιμου μελανώματος είναι ο παρατεταμένος κνησμός («φαγούρα») ή η εμφάνιση λεπτών λεπιών πάνω στη βλάβη.Στο πιο προχωρημένο μελάνωμα η σύσταση του σπίλου μπορεί να αλλάξει.Μπορεί,π.χ.,να γίνει σκληρός ή άμορφος,να ορορροεί ή να αιμορραγεί.
* Το μελάνωμα είναι θεραπεύσιμο αν διαγνωστεί και αντιμετωπιστεί όσο ο όγκος είναι λεπτός και δεν έχει εισβάλει βαθιά στο δέρμα.
* Για την πρόληψη του μελανώματος οι ειδικοί συστήνουν: α) την τακτική εξέταση του δέρματος από δερματολόγο ή εξειδικευμένο ιατρό,β) την περιοδική αυτοεξέταση του δέρματος και γ) την ορθή εφαρμογή των κανόνων της αντηλιακής προστασίας.